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小细胞历经百年探索，从依托泊苷化疗时代到免疫检查点抑制剂改写一线标准，如今正迎来TCE、ADC与双抗免疫疗法的多重突破。
撰文丨大眼怪
小细胞肺癌自100年前被首次发现以来，其治疗发展长期处于缓慢推进状态。在2018年之前的数十年间，依托泊苷联合铂类化疗方案一直是小细胞肺癌的标准治疗。
这一格局直到免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）的出现才被打破。PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗方案显著延长了患者的中位生存期，已成为当前广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗标准方案。
然而，当前小细胞肺癌治疗仍面临诸多挑战。大多数患者仍会在治疗数月后出现疾病进展，而二线治疗选择极为有限，目前仍以拓扑替康等化疗单药为主，疗效有限且耐受性不佳。
这种未满足临床需求，正强力推动着新一代治疗策略的探索与开发。
TCE：聚焦DLL3靶点，有望重塑SCLC治疗新格局
TCE类药物因能直接招募T细胞杀伤且无需抗原呈递，成为近年研发热点。其通过双特异性抗体同时结合肿瘤抗原（如CD19、DLL3）与T细胞表面CD3，搭建免疫系统与肿瘤细胞的桥梁，直接激活T细胞精准杀瘤。
DLL3作为抑制性Notch配体，在85%的小细胞肺癌（SCLC）细胞表面高表达，而在正常组织中表达量极低。同时，DLL3是神经内分泌肿瘤的起源特异性标志物，使其成为SCLC治疗的理想靶点，也适合开发TCE类药物。
目前针对SCLC的TCE药物研发主要聚焦DLL3靶点。安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab已经获批，国内外多款DLL3靶向TCE药物处于临床研发阶段。
DLL3/CD3 TCE：Tarlatamab
2024年5月，安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA加速批准，用于治疗铂类化疗期间或之后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为首个获批用于SCLC的DLL3靶向TCE双抗。该药物2024年全球销售额达1.15亿美元，2025年第一季度销售为0.81亿美元。
关键性研究III期研究DeLLphi-301数据显示，对于三线以上SCLC患者，Tarlatamab（10mg/100mg）的客观缓解率（ORR）分别为40%和32%，中位无进展生存期（mPFS）分别为4.9个月和3.9个月。
另外，Tarlatamab还在ES-SCLC二线患者中开展了临床III期试验（DELLphi-304研究），结果显示，中位总生存期（OS）较化疗组延长5.3个月（13.6个月vs8.3个月），mPFS延长1个月（5.3个月vs4.3个月）。
此外，安进正开展DeLLphi-305研究，探索Tarlatamab联合度伐利尤单抗用于一线ES-SCLC维持治疗的潜力。
尽管Tarlatamab在美国获批用于治疗二线ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但其在疗效、安全性及给药便利性方面仍有显著提升空间。以10mg剂量组为例，3级及以上治疗不良事件发生率达58%，其中细胞因子释放综合征（CRS）发生率为49%，免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）发生率为7%。
CD3/CD3/DLL3 TCE：ZG006
泽璟制药开发的ZG006是全球首个靶向DLL3的三特异性T细胞衔接器。该药通过两个抗DLL3端结合肿瘤细胞表面不同表位，抗CD3端结合T细胞，强化肿瘤细胞与T细胞的相互作用，实现高效杀伤。临床前研究显示沪深策略联盟，ZG006在小鼠肿瘤模型中展现显著肿瘤抑制作用，部分小鼠肿瘤完全消退。
目前，该药国内处于三线SCLC的II期临。2025年ASCO年会公布的单药II期剂量扩展研究结果显示，10mg和30mg组ORR分别为62.5%和58.3%，疾病控制率（DCR）分别为70.8%和66.7%，且在DLL3低表达及基线脑转移患者中均表现出良好抗肿瘤活性。两组整体耐受性良好，未发生因治疗中出现的不良事件（TEAE）导致的永久停药。
DLL3/CD3 TCE：Obrixtamig
Obrixtamig（BI 764532）由勃林格殷格翰开发，后与中国生物制药合作，该药物通过同时结合肿瘤细胞DLL3和T细胞CD3，诱导非MHC依赖的细胞溶解突触形成，介导肿瘤细胞裂解。该药已获FDA快速通道认证，目前开展针对SCLC和神经内分泌瘤的II期临床研究。
勃林格殷格翰在2025年ASCO年会上披露了Obrixtamig联合化疗治疗二线及以后ES-SCLC患者的Ib期研究中期分析数据。结果显示，在可评估患者（n=23）中，未确认ORR为70%，DCR为87%；在13例基线后肿瘤评估≥2次的患者中，确认ORR为69%，中位缓解持续时间尚未达到。
目前，在研DLL3 TCE类药物主要针对三线SCLC布局。以Tarlatamab和ZG006为代表的产品凭借优异临床数据，显著提升ORR，有望为患者带来更长总生存期获益，推动SCLC治疗格局革新。但同时，如何平衡疗效与安全性仍是该类药物未来研发的重要方向。
ADC：针对后线SCLC，多款进入临床III期
在针对SCLC布局的ADC领域，多款药物已进入临床III期及以上开发阶段，包括吉利德的TROP2 ADC，再鼎医药的DLL3 ADC，明慧医药、宜联生物、翰森制药/GSK、第一三共/默沙东的B7-H3 ADC以及百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC。
DLL3 ADC：ZL-1310
ZL-1310是宜联生物利用ADC技术平台研发的靶向DLL3的ADC药物，后由再鼎医药于2023年4月通过战略合作获得全球开发与商业化权益。该药物采用拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，蛋白酶可裂解三肽作为Linker，药物抗体比值为8。
2025年ASCO年会公布的全球Ia/Ib期临床数据显示，在二线治疗中，所有剂量组（n=33）未确认客观缓解率（uORR）为67%，疾病控制率（DCR）高达97%；其中1.6mg/kg剂量组疗效与安全性平衡最佳，uORR达79%且DCR为100%。特别值得关注的是其对脑转移的控制能力，在22例基线脑转移可评估患者中，客观缓解率达68%，未接受过颅脑放疗的患者缓解率更达86%。安全性方面，低于2.0mg/kg剂量组3级及以上治疗紧急不良事件发生率仅6%，全剂量组3级以上治疗相关不良事件发生率为23%，显示出优于同类药物的安全性特征。
B7-H3 ADC：Ifinatamab deruxtecan
B7-H3作为跨膜免疫调节蛋白，在65%的小细胞肺癌患者中高表达且与预后不良相关，其正常组织低表达特性使其成为理想ADC靶点。
第一三共与默沙东联合开发的Ifinatamab deruxtecan采用人源化IgG1抗体偶联DXd载荷，DAR值约4。II期IDeate-Lung01试验数据显示，在88例经治广泛期小细胞肺癌患者中，12mg/kg剂量组经确认的客观缓解率为54.8%，疾病控制率90.5%，中位总生存期达11.8个月。
目前默沙东正全力推进III期临床试验IDeate-Lung02，在ES-SCLC二线治疗中，开展与标准疗法拓扑替康或芦比替定的头对头对比研究，进一步验证其临床价值。
TROP-2 ADC：戈沙妥珠单抗
吉利德的戈沙妥珠单抗是全球首个获批的TROP-2 ADC，DAR值高达7.6。II期TROPiCS-03试验显示，其在广泛期小细胞肺癌二线治疗中整体客观缓解率为41.9%，中位总生存期13.6个月；亚组分析表明，铂敏感患者疗效显著优于铂耐药人群（ORR分别为47.8%vs35.0%），提示该药物在化疗敏感人群中更具应用潜力。
下一代免疫治疗：瞄准一线SCLC领域
IMpower133研究是广泛期SCLC治疗的里程碑，首次证明了免疫治疗联合化疗在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的显著生存获益。在一线化疗基础上联合阿替利珠单抗，mOS达12.3个月，较单纯化疗延长2个月，首次在III期试验中实现OS突破。
随后，CASPIAN研究进一步验证度伐利尤单抗联合化疗的价值，mOS提升至12.9个月，推动免疫检查点抑制剂（PD-L1/PD-1）成为ES-SCLC一线标准治疗。
2025年6月，度伐利尤单抗获NMPA批准新适应证，单药用于在接受铂类药物为基础的放化疗后未出现疾病进展的局限期小细胞肺癌成人患者的治疗。此次获批标志着中国局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）治疗领域迎来首个免疫治疗方案。
随着度伐利尤单抗、阿替利珠单抗产品陆续获批，SCLC已进入“免疫+化疗”治疗时代。在此基础上，以双抗/多抗为代表的下一代免疫治疗（IO）药物也正加速研发，为SCLC全程管理提供更多创新可能。
PD-L1/VEGF双抗：PM8002
普米斯的PD-L1/VEGF双抗PM8002已启动二线治疗SCLC的III期临床，其II期数据显示，中位随访14.5个月时，ORR达85.4%，mPFS为6.9个月，12个月总生存率（OS率）72.7%，展现出二线治疗的潜力。
PD-1/CTLA4双抗：艾帕洛利托沃瑞利单抗
2025年2月，齐鲁制药登记了艾帕洛利托沃瑞利单抗（PD-1/CTLA4混合抗体）单药巩固治疗局限期小细胞肺癌的III期临床研究。
结语
默沙东、罗氏等跨国药企正积极拓展SCLC治疗领域，除自主研发外，亦通过全球BD交易引入优质管线：罗氏引入信达生物的DLL3 ADC，GSK与翰森制药达成合作开发B7-H3 ADC，默沙东引进科伦博泰的TROP-2 ADC，BMS牵手百利天恒获取EGFR/HER3双抗ADC，Ideaya则引进恒瑞医药的DLL3 ADC。
MNC中，默沙东的布局尤为亮眼，其旗下已拥有DLL3 TCE及多款ADC产品，并已启动TCE与ADC联用的临床试验，这种创新组合有望突破SCLC治疗瓶颈，为未来提供更高效的治疗策略。
本文来源：药创新
责任编辑：Sheep
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